Hayes was onder meer bekend als schrijver van de klassieker Soul Man, en van de soundtrack van de film Shaft. Voor de single van dat album, Theme from Shaft , won hij in 1971 een Oscar.
Ook speelde Hayes in verschillende films. Zo was hij onder andere te zien als The Duke in de actiethriller Escape from New York (1981) van John Carpenter, en vertolkte hij een rolletje in Blues Brothers 2000.
In de jaren negentig beleefde Hayes een comeback, als de stem van het personage Chef in de film en tekenfilmserie South Park. Als Chef scoorde hij een wereldwijde hit met de single Chocolate Salty Balls. In 2006 verliet hij South Park omdat hij vond dat de makers het Scientology-geloof , dat hij aanhing, ridiculiseerden.
Escape from New York
Sciencefiction van John Carpenter. Met o.a. Kurt Russell, Lee Van Cleef, Ernest Borgnine, Donald Pleasence en Isaac Hayes.
South Park: Bigger Longer & Uncut
Animatie van Trey Parker.
Blues Brothers 2000
Komedie van John Landis. Met o.a. Dan Aykroyd, John Goodman, Joe Morton, J. Evan Bonifant en Frank Oz.
Shaft
Misdaad van Gordon Parks. Met o.a. Richard Roundtree, Moses Gunn, Charles Cioffi, Christopher St. John en Gwenn Mitchell.